Le pays du Hatti, selon les tablettes Cappadociennes, écrites vers 1900, fut envahi à cette époque par des Indo-Européens (Sans doute venus de Thrace), les Hittites. Ils fondèrent une confédération de royaumes qui finit par dépendre du Roi d’Hattousa. Lors de l’Ancien Empire Hittite, Moursil I (ou Mursili, v.1620-v.1590) prit Alep et le Nord de la Syrie, entre 1619 et 1526 et imposa sa suzeraineté au Hatti et au Hourri. (Voir Asie Mineure, Hatti et Kussara). Les contres offensives du Roi d’Égypte Thoutmôsis I (1504-1492) menèrent celui-ci jusqu’à l’Euphrate et permirent à l’Égypte d’occuper la majeure partie des villes de Syrie. Il repoussa les Hittites ce qui permit après au Mitanni, allié de l’Égypte, vers 1480, d’occuper le Nord de la Syrie.
 
  Sous le Roi d’Égypte Thoutmôsis III (1479-1425), les Égyptiens exercèrent un protectorat sur la Palestine, la Phénicie et la Syrie qui devient leur vassal. Cette période d’hégémonie Égyptienne correspond à celle d’un commerce fleurissant. Les Cananéens et les Syriens firent le commerce du bois, des tissus peints, des jarres de vin et d’huile, des objets de métal et de bétail. Sous le Roi Amenhotep II (1428/7-1401) une partie de la Syrie se souleva et le Nord fut perdu par les Égyptiens qui renouvelèrent le traité de paix avec le Mitanni. Vers 1350, le déclin de l’influence Égyptienne en Syrie permit à l’Empereur Hittite, Souppilouliouma I (ou Suppiluliuma, 1355-1322) de restaurer par ses conquêtes la puissance Hittite.
 
   Il conquit le Nord de la Syrie, le Mitanni, puis s’attaque aux Égyptiens. Il contrôla la majeure partie de la région, dont Ougarit, ancienne vassale de l’Égypte. La possession de la Syrie par les Hittites fut de courte durée, en 1278, le Pharaon Ramsès II (1279-1213) reprit le combat contre eux, avec une victoire incertaine à Kadesh (ou Qadesh) fin mai 1274 (voir bataille de Kadesh), l’Égypte maintint ses zones d’influences en Syrie. Un traité de paix fut signé entre Hittites et Égyptiens, qui fut confirmé par un mariage dynastique et les deux adversaires se partagèrent la Syrie, mais l’Égypte commença son déclin au point de laisser les cités de Canaan poursuivre librement leur évolution. Peu de temps après les "Peuples de la mer" venus d’Occident, ruinèrent le Hatti et en dépit de l’aide massive des Égyptiens l’Empire Hittite s’effondra vers 1200, ce qui profita à l’installation de tribus nomades dans le couloir Syro-palestinien. (Voir Asie Mineure, Hittite).

  Le royaume d’Israël se querella avec celui de Juda et ce dernier, pour se défendre, fit appel aux Empereurs Assyriens. Israël fut alors attaqué et vit sa capitale Samarie, assiégée et prise par les Assyriens. L’Empereur d’Assyrie Sargon II (722-705), annexa le royaume d’Israël et, en 724, déporta une partie de la population. Le royaume de Juda survit encore jusqu’en 586. Le Roi de Juda Ézéchias (726-697), après avoir entrepris une brillante restauration politique, s’allia avec l’Égypte pour chasser l’occupant Assyrien, mais il fut attaqué par ces derniers. En 701, il fut assiégé dans Jérusalem par l’Empereur Sennachérib (705-681) et son royaume fut réduit à une zone étroite. Sennachérib fit reculer les Égyptiens et ses successeurs attaquèrent et envahirent le pays et détruisirent la ville de Thèbes. Cependant dans leur Empire la révolte des Babyloniens aidés des Mèdes provoqua la chute de l’Assyrie en 612, ce qui permit au royaume de Juda d’échapper à la tutelle Assyrienne et la région changea une nouvelle fois de main. (Voir Mésopotamie, Assyrie).

   La chute de l’Assyrie en 612 sous les coups des Babyloniens, permit au royaume de Juda de se libérer de son l’emprise. Mais les Égyptiens profitant d’une place disponible en Syrie et d’un royaume de Juda très faible, attaquèrent son Roi Josias (640-609) qui fut tué à la bataille de Megiddo en Juin 609, dans un combat contre le Pharaon Néchao II (610-595) qui annexa le royaume. L’autorité de l’Égypte en Syrie/Palestine fut de courte durée, en 605 les Égyptiens furent battus par le Roi de Babylone Nabuchodonosor II (605-562) à la bataille de Karkemish. Il conquit la Syrie et la Palestine et prit Jérusalem en 597. Il en déporta la noblesse Juive et nomma Sédécias (ou Zedecias ou Zedekiah ou Mattanya, 597-586), l’oncle du Roi de Juda Joachim II (598-597), comme Gouverneur de la ville.
 
   La politique anti Babylonienne de Sédécias, poussé dans cette voie par les Égyptiens amena à une nouvelle prise de Jérusalem en 587 et une nouvelle déportation des Juifs en Babylonie, ce qui mit fin au royaume de Juda. Durant la période d’exil de 586 à 538, les Hébreux ne perdirent pas l’espoir d’une restauration. En 539, l’Empire de Babylone fut attaqué par le Roi Perse Achéménide Cyrus II (559-549 et 549-529) qui provoqua sa chute. En 538, l’édit de Cyrus II permit aux Juifs de retourner dans leur pays et d’y reconstruire le temple, il n’y eut plus d’état Juif, mais une communauté religieuse établie à Jérusalem, dirigée par un Grand Prêtre et sous domination des Perses. Cyrus II fit de la Syrie et de la Palestine une satrapie de l’Empire Achéménide qui perdura jusqu’à leur déclin et chute en 331, devant l’invasion du Roi Macédonien Alexandre le Grand (336-323). (Voir Perse, les Achéménides).

    La civilisation hellénistique pénétra en Syrie et en Palestine par la Phénicie, surtout après la conquête d’Alexandre le Grand (Chute de Tyr en 332). Après sa mort, et le partage de son Empire, la région fut disputée entre les différents Diadoques. Antigonos I Monophtalmos (Roi 306-301), Lieutenant d’Alexandre, voulant ressusciter son Empire à son profit conquit la Syrie, l’Asie Mineure, la Mésopotamie et prit le titre de Roi en 306, mais il fut vaincu et tué à la bataille d’Ipsos, en 301, par les monarques d’Égypte Lagide et d’Asie Séleucide qui se disputèrent la Syrie.
 
   Vers 305, Séleucos I Nikâtor (Roi 305-280) Satrape de Babylonie, qui avait pris part à la victoire sur Antigonos I, fonda la dynastie des Séleucides qui régna sur un vaste Empire qui couvrit : La Perse et la Mésopotamie où leur pouvoir fut de courte durée (Voir Perse) et sur la Syrie pendant 240 ans. Les Séleucides installèrent leur capitale à Antioche et firent de la Syrie le centre de leur état. D’autres cités Grecques furent fondées, Séleucie du Tigre, Apamée sur l’Oronte, Laodicée. Les Séleucides partagèrent une partie de la Syrie de temps en temps avec les Lagides d’Égypte en fonction des attaques de ceux-ci, surtout sous le Roi Ptolémée I Sôter (305-282).
 
   Le Roi d’Égypte Ptolémée III Évergète I (246-222) repoussa les Séleucides jusqu’aux environs de Babylone. Le suivant, Ptolémée IV Philopator (222-204) battit le Roi Séleucide Antiochos III Mégas (223-187) à Rafia en 217. À leur tour les Séleucides envahirent l’Égypte de Ptolémée VI Philométor (176-145), ils occupèrent aussi Tyr et déposèrent son souverain. Sous le Roi Séleucide Antiochos IV Épiphane (175-164) les persécutions sur les Juifs devinrent violentes. Il pilla Jérusalem en 167 et massacra les fidèles du temple, il s’ensuivit la révolte dite "des Maccabées (ou Macchabées)" qui permit aux Juifs, grâce aux Grands Prêtres Maccabées de retrouver leur liberté religieuse en 164, puis politique en 142, date à laquelle les Juifs obtinrent l’indépendance de la Judée. (Voir Hébreux, Judée et Hérodiens).
 
   Un autre envahisseur chassa les Séleucides de Syrie et mit fin à leur dynastie, car depuis 192, l’intervention d’Antiochos III en Grèce avait provoqué une réaction Romaine, qui, dès lors, ne cessa de susciter des difficultés aux Séleucides. En 188, le traité d’Apamée restreint leur royaume vers l’Occident, en 129, il se limitait en Orient à l’Euphrate. En 64, le Général Romain Pompée déposa deux prétendants Séleucide et la Syrie devint province Romaine (Voir les Séleucides).

   En Parthie, en 247, un dynaste, Arsace I le Grand > (250-247 ou 211 ou 246-211), se détacha de l’Empire Séleucide et fonda la dynastie des Arsacides. Cette dynastie conquit peu à peu l’Empire Séleucide et devint gênante pour les Romains, nouveaux propriétaire de la Syrie-Palestine. Les Romains protégèrent la Syrie des attaques des Parthes par un cordon de principautés, d’abords vassales (Commagène, Pétra, Judée etc..), puis annexées à l’Empire. Les Parthes éliminés de la Mésopotamie furent remplacés par les Perses Sassanides vers 224 ap.J.C. Ces derniers prétendaient eux aussi annexer la Syrie/Palestine. Le Roi de Palmyre Odénath (ou Lucius Septime Odénat ou Odaenathus, v.250-267), vassal de Rome, arrêta en 262 l’invasion Sassanide. La Syrie fut ensuite rattachée à l’Empire de Byzance de 335 à 640. Durant cette période elle fut reconquise par l’Empereur Byzantin Héraclius I (610-641) après une invasion Sassanide (607-628) mais les Romains ne purent rien contre l’invasion arabe, la Syrie fut prise (634-640) et gouvernée par la dynastie Omeyyade.